Năm 1880, Johann Palisa, giám đốc Đài thiên văn Hải quân Áo, được bổ nhiệm làm trợ lý một đài quan sát mới có tên là Vienna. Mặc dù công việc này thể hiện sự giáng chức đối với Johann, nhưng sự thay đổi này đã giúp ông được tiếp cận với kính thiên văn kiểu khúc xạ mới 27 inch (690 mm), loại kính lớn nhất thế giới thời đó.[9] Đến thời điểm được bổ nhiệm, Johann đã khám phá được 27 tiểu hành tinh và nhờ sử dụng các kính 27 inch (690 mm) và 12 inch (300 mm) ở Vienna ông tìm thêm được 94 tiểu hành tinh trước khi nghỉ hưu.[10] Ông phát hiện ra 253 Mathilde vào ngày 12 tháng 11 năm 1885.[11]

Các tham số quỹ đạo ban đầu của tiểu hành tinh này được V.A Lebeuf, một nhà thiên văn học người Áo làm việc tại đài quan sát Paris, tính toán dựa theo quan sát.[12] Tên của tiểu hành tinh được Lebeuf gợi ý đặt là Mathilde, theo tên vợ của Moritz Loewy - lúc đó là phó giám đốc đài quan sát Paris.[1][13]

Năm 1995, các quan sát ở mặt đất xác định rằng 253 Mathilde là một tiểu hành tinh kiểu C.[14] Người ta còn tìm thấy chu kỳ quay quanh trục bất thường của nó so với đa số các tiểu hành tinh khác.[15]

Vào ngày 27 tháng 6 năm 1997, tàu vũ trụ NEAR Shoemaker đã bay qua 253 Mathilde ở khoảng cách 1.212 km với tốc độ 9,93 km/s.[12] Lần tiếp cận rất gần này cho phép tàu vũ trụ chụp được trên 500 hình ảnh bề mặt và cung cấp dữ liệu để xác định chính xác kích thước và khối lượng của tiểu hành tinh (dựa trên ảnh hưởng của lực hấp dẫn do tiểu hành tinh tác động vào quỹ đạo của con tàu). Tuy nhiên, tàu NEAR chỉ chụp được một nửa của Mathilde 253 trong thời gian bay qua.[16] Cho đến năm 2017, đây mới là tiểu hành tinh thứ ba được chụp ảnh từ một khoảng cách gần, sau 951 Gaspra và 243 Ida.[17]